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Inhibiteurs de la biosynthèse du peptidoglycane

publié le , mis à jour le

L’émergence de résistance bactérienne aux antibiotiques est un grave problème de santé publique et la découverte de traitements efficaces sur les souches bactériennes résistantes est devenue un enjeu majeur pour la communauté scientifique. Un moyen de combattre la résistance aux antibiotiques est de viser des cibles thérapeutiques qui ne sont pas encore exploitées, pour retarder l’apparition de nouvelles résistances. En raison de leur spécificité et de leur appartenance unique au monde bactérien, les enzymes impliquées dans la biosynthèse du peptidoglycane sont des cibles de choix pour le développement de nouveaux antibactériens. Dans ce cadre, notre objectif est d’inhiber la transférase MraY qui catalyse la première étape membranaire de cette biosynthèse. En effet, il n’existe actuellement aucun antibiotique dirigé contre cette enzyme, ubiquitaire et essentielle à la croissance bactérienne.
La transférase MraY réalise le transfert de l’UDP-N-acétyl-muramoyl-pentapeptide du cytoplasme dans la membrane grâce à sa fixation sur un transporteur lipidique, l’undécaprényl phosphate, conduisant à la formation de lipide I et à la libération d’uridine monophosphate (Figure 1).

Figure 1: Mécanisme de la réaction catalysée par MraY


Plusieurs familles d’inhibiteurs naturels de MraY ont été identifiées, tels que les liposidomycines ou les muraymycines. La structure 3D de cette protéine trans-membranaire a été résolue en 2013 d’Aquifex aeolicus (MraYAA), puis en 2016 celle d’un complexe MraYAA-muraymycine D2 .
Nous développons des voies de synthèse convergentes et efficaces vers plusieurs familles d’inhibiteurs de MraY (Figure 2) qui sont :
  • des analogues simplifiés des liposidomycines, inhibiteurs naturels puissants de MraY (ID50 = 0,03 μg/mL pour la liposidomycine C par exemple), mais dont les propriétés anti-bactériennes sont médiocres, probablement en raison de leur nature trop hydrophile qui limite leur diffusion passive à travers les membranes biologiques. La structure de ces composés est basée, soit sur l’hétérocycle diazépanone commun à cette famille d’inhibiteurs, 1, 2, 3 soit sur un scaffold de type aminoribosyluridine. 4, 5.
  • des analogues de l’UDP-Mur-N-Ac-pentapeptide, un des substrats de l’enzyme, incluant un bioisostère de pyrophosphate de type β-cétophosphonate. 6, 7


Figure 2 : Structure des inhibiteurs synthétisés

Dans l’objectif de synthétiser des inhibiteurs de structure C-glycosyl-diazépanone (Figure 3), qui pourraient être obtenus par N-alkylation d’un amino acide C-glycosylé par un azido époxyde issu des acides ascorbique suivie d’une séquence réactionnelle de lactonisation – lactamisation, nous nous sommes aussi intéressés à la synthèse de C-glycosyl aminoacides par réaction tandem d’ouverture cyclisation de bis-epoxyde dérivés du D-mannitol par un équivalent d’anion de la glycine. 8

Figure 3: Rétrosynthèse de C-glycosyl-diazépanone

Nous développons aussi la synthèse de nouveaux inhibiteurs de structure O-beta-D-aminoribosyl uridine, motif présent dans plusieurs familles d’antibiotiques nucléosidiques, inhibiteurs naturels de MraY, et démontré important pour l’activité biologique. La stratégie consiste à apporter de la diversité chimique sur ce scaffold par l’intermédiaire d’un espaceur de type triazole ancré soit directement sur le scaffold, soit par l’intermédiaire d’un groupement méthylène.

Figure 4: Structure des inhibiteurs « triazoles » synthétisés

L’activité biologique de toutes les molécules synthétisées est évaluée in vitro sur la transférase MraY purifiée, en collaboration avec le Dr D. Mengin-Lecreulx (Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - I2BC (CEA, CNRS, Université Paris Sud, tests en radioactivité) ou au laboratoire (tests en fluorescence) et in cellulo sur différentes souches de bactéries Gram (+), Gram (-) et pathogènes par le Dr A. Amoroso (Centre for Protein Engineering, Université de Liège). 9, 10, 11
De façon complémentaire à ces travaux, nous cherchons à identifier de nouveaux inhibiteurs par un screening virtuel de banques de molécules, basé sur les structures cristallographiques de MraYAA, seule (PDB 4J72) ou en complexe avec la muraymycine D2 (PDB 5CKR).


"Synthesis and biological evaluation of a diazepanone-based library of liposidomycins analogs as MraY inhibitors."
J. Mravljak, O. Monasson, B. Al-Dabbagh, M. Crouvoisier, A. Bouhss, C. Gravier-Pelletier,* Y. Le Merrer.*
Eur. J. Med. Chem. 2011, 1582-1592.
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"Synthetic studies towards diazepanone scaffolds."
O. Monasson, M. Ginisty, J. Mravljak, G. Bertho, C. Gravier-Pelletier,* Y. Le Merrer.*
Tetrahedron Asymmetry 2009, 20, 2320-2330.
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" Efficient synthesis of polyfunctionalised enantiopure diazepanone scaffolds."
O. Monasson, M. Ginisty, G. Bertho, C. Gravier-Pelletier,* Y. Le Merrer.*
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8149-8152.
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" Bacterial transferase MraY inhibitors: synthesis and biological evaluation."
D. Lecerclé, A. Clouet, B. Al-Dabbagh, M. Crouvoisier, A. Bouhss, C. Gravier-Pelletier, * Y. Le Merrer. *
Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4560-4569.
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" Efficient synthesis of a bacterial translocase MraY inhibitor "
A. Clouet, C. Gravier-Pelletier,* B. Al-Dabbagh, A. Bouhss, Y. Le Merrer. *
Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 397-400.
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" Synthesis and biological evaluation of potential new inhibitors of the bacterial transferase MraY with a beta-ketophosphonate structure."
N. Auberger, R. Frlan, B. Al-Dabbagh, A. Bouhss, M. Crouvoisier, C. Gravier-Pelletier,* Y. Le Merrer.*
Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 8301-8312.
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"Synthesis of a beta-ketophosphonate bioisostere of UDP-N-Acetylglucosamine."
N. Auberger, C. Gravier-Pelletier,* Y. Le Merrer.*
Eur. J. Org. Chem. 2009, 3323-3326.
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"Nucleophilic opening of an epoxide by a masked glycine anion equivalent : a route to C-glycosyl amino acids."
Fer, M. J. ; Bouhss, A. ; Patrão, M. ; Le Corre, L. ; Pietrancosta, N. ; Amoroso, A. ; M. Gayral, M.; Frlan, R.; Mravljak, J. Gravier-Pelletier, C.*
Synlett 2016, 27, 1551 - 1556
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"5′-Methylene-triazole-substituted-aminoribosyl uridines as MraY inhibitors: synthesis, biological evaluation and molecular modelling"
Fer, M. J. ; Bouhss, A. ; Patrão, M. ; Le Corre, L. ; Pietrancosta, N. ; Amoroso, A. ; Joris, B. Mengin-Lecreulx, D. ; Calvet-Vitale, S.*; Christine Gravier-Pelletier, C.*
Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 7193-7222.
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"A Diastereoselective Synthesis of 5′-Substituted-Uridine Derivatives"
Fer, M. J.; Doan, P.; Prangé, T.; Calvet-Vitale, S.*; Gravier-Pelletier, C.*
J. Org. Chem. 2014, 79, 7758-7765.
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"Toward Analogues of MraY Natural Inhibitors: Synthesis of 5′-Triazole-Substituted-Aminoribosyl Uridines Through a Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition"
Fer M.J.; Olatunji, S.; Bouhss, A.; Calvet-Vitale, S.*; Gravier-Pelletier, C.*
J. Org. Chem. 2013, 78, 10088-10105.
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