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Inhibiteurs de FGFR3

publié le , mis à jour le

Les récepteurs des facteurs de croissance fibroblastiques (FGFRs) forment une famille de quatre récepteurs (FGFR1-4) possédant une activité tyrosine kinase. Ces récepteurs sont impliqués dans la prolifération et la différentiation cellulaires et leur dérèglement, par mutation notamment, a été associé à de nombreuses pathologies humaines. En particulier, il a été montré que des mutations activatrices de FGFR3 sont responsables de certains cancers (vessie, col de l'utérus, ...) et d'un ensemble d'anomalies de la croissance osseuse de sévérité variable (achondroplasie, nanisme thanatophore, ...). FGFR3 apparaît donc comme une cible thérapeutique très intéressante.

Dans ce contexte, notre objectif est de développer des inhibiteurs qui soient capables de bloquer l'activité kinase de FGFR3, et ce le plus sélectivement possible. Pour ce faire, plusieurs familles de molécules ont été synthétisées au laboratoire. De façon systématique, ces composés sont testés in vitro pour évaluer leur aptitude à inhiber l'activité kinase de FGFR3. En parallèle, ces composés sont aussi dockés (in silico) dans un modèle de FGFR3 (en collaboration avec F. Barbault, ITODYS, Paris Diderot) afin de corréler les activités biologiques observées avec de potentielles interactions inhibiteur/protéine. De cette façon, une étude de relation structure-activité peut être établie et un mode de binding proposé pour chaque famille. Pour les meilleurs inhibiteurs, l'évaluation biologique est poursuivie par des tests sur des lignées cellulaires appropriées et sur des cultures de fémurs de souris (en collaboration avec L. Legeai-Mallet, Institut IMAGINE). Si un candidat médicament est identifié, il pourra alors être testé directement sur un modèle murin exprimant FGFR3 muté.

"Molecular modeling study of the induced-fit effect on kinase inhibition: the case of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)"
Li, Y.; Delamar, M.; Busca, P.; Prestat, G.; Le Corre, L.; Legeai-Mallet, L.; Hu, R.; Zhang, R.; Barbault, F.*
Comput. Aided Mol. Des. 2015, 29 (7), 619-641.
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"Microwave-assisted preparation of 4-amino-3-cyano-5-methoxycarbonyl-N-arylpyrazoles as building blocks for the diversity-oriented synthesis of pyrazole-based polycyclic scaffolds"
Le Corre, L.; Tak-Tak, L.; Guillard, A.; Prestat, G.; Gravier-Pelletier, C.; Busca, P.*
Org. Biomol. Chem. 2014, 13 (2), 409-423.
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"Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3"
Busca, P.; Barbault, F; Legeai-Mallet, L.
PATENT WO 2013088191 A1 20130620.
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"A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model"
Jonquoy, A.; Mugniery, E.; Benoist-Lasselin, C.; Kaci, N.; Le Corre, L.; Barbault, F.; Girard, A.-L.; Merrer, Y. L.; Busca, P.; Schibler, L.; Munnich, A.; Legeai-Mallet, L.*
Hum. Mol. Genet. 2012, 21 (4), 841-851.
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"Synthesis of purin-2-yl and purin-6-yl-aminoglucitols as C-nucleosidic ATP mimics and biological evaluation as FGFR3 inhibitors"
Tak-Tak, L.; Barbault, F.; Maurel, F.; Busca, P.*; Le Merrer, Y.*
Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 (4), 1254-1262.
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"Synthesis and biological evaluation of a triazole-based library of pyrido[2,3-d]pyrimidines as FGFR3 tyrosine kinase inhibitors"
Le Corre, L.; Girard, A.-L.; Aubertin, J.; Radvanyi, F.; Benoist-Lasselin, C.; Jonquoy, A.; Mugniery, E.; Legeai-Mallet, L.; Busca, P.*; Merrer, Y.*
Org. Biomol. Chem. 2010, 8 (9), 2164-2173.
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"Synthesis of C-nucleosidic ATP mimics as potential FGFR3 inhibitors"
Busca, P.; McCort, I.; Prangé, T.; Le Merrer, Y.*
Eur. J. Org. Chem. 2006, 10, 2403-2409.
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